Iskandar Muda sudah memimpin pasukan Aceh memukul mundur pasukan Portugis yang mencoba mendarat di pantai Aceh (Dok. Universitas Abulyatama Aceh)
Sejak awal pemerintahannya, Sultan Iskandar Muda memilih politik konfrontasi terhadap Portugis.
Dirinya tidak pernah memberikan toleransi kepada kerajaan yang menjalin hubungan dengan Portugis, seperti Kerajaan Johor. Berbagai peraturan dibuat Sultan Iskandar Muda dan harus ditaati oleh semua bangsa yang masuk ke Aceh.
Dengan angkatan perang yang dimiliki, Sultan Iskandar Muda tidak segan untuk menumpas kekuatan asing yang ingin merebut wilayahnya. Serangan kepada Portugis Serangan Aceh terhadap Portugis yang berada di Malaka dilakukan dari 1615 hingga 1629. Serangan pertama pada 1615 mengalami kegagalan, namun Sultan Iskandar Muda tidak pantang menyerah.
Serangan kedua kembali dilancarkan pada 1629 dan dilakukan secara besar-besaran. Pasukan Portugis terkepung dan terancam, mereka hampir saja menyerah.
Namun Portugis mendapat bantuan dari Johor, Pahang, Patani, Goa, dan India yang pernah ditaklukkan Aceh. Sehingga serangan pasukan Sultan Iskandar Muda terpatahkan. Setelah mengalami kegagalan kedua, Sultan Iskandar Muda lebih fokus pada masalah-masalah dalam negeri. Dalam bidang pemerintahan, Sultan menata wilayahnya dengan membagi kerajaan berdasarkan bidang masing-masing.
Sistem pemerintahan disempurnakan dan pendidikan agama menjadi prioritas di Aceh. Dalam hal perekonomian rakyat, Sultan Iskandar Muda membuat peraturan untuk menjamin kesejahteraan rakyat. Disusun seperti dalam bidang perdagangan, perindustrian, pertambangan, pelayaran, pertanian, dan perikanan.
Negara yang boleh masuk ke wilayah kekuasaan Aceh hanya Inggris dan Belanda, dengan jangka waktu tertentu dan tunduk kepada peraturan yang berlaku di Aceh. Selat Malaka yang dikuasai Aceh menjadi jalan dagang internasional. Barang-barang ekspor Aceh adalah beras, lada, timah, emas, perak, dan rempah-rempah.
Sedangkan barang impor meliputi kain dari Koromandel (India), porselin dan sutera dari Jepang serta China, dan minyak wangi dari Eropa. Banyak kapal Aceh yang juga terlibat perdagangan dan pelayaran hingga Laut Merah.
Dalam kisahnya, Sultan Iskandar Muda berhasil membawa Aceh ke puncak kejayaan dan menjadi salah satu pemimpin yang mementingkan kesejahteraan dan kemakmuran rakyatnya. Pada 27 September 1636, Sultan Iskandar Muda meninggal dunia di usia 43 tahun.
Atas jasanya kepada negara, Sultan Iskandar Muda dianugerahi gelar Pahlawan Nasional berdasarkan SK Presiden RI No.077/TK/Tahun 1993.
Di Kota Medan, nama Sultan Iskandar Muda menjadi salah satu jalan besar. Kemudian juga ada Yayasan Perguruan Sultan Iskandar Muda.